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Biomaterials 研究报道：全降解室缺封堵器实现快速封堵和组织再生后的快速吸收

2022-12-02

先天性心脏病严重威胁儿童的生命健康，我国每年高达1%的新生儿患有此病。先天性心脏病常表现为心脏结构缺损，介入封堵术已成为先天性心脏缺损主要治疗方式之一。传统介入封堵器由镍钛合金和PET无纺布等不可降解材料制备，植入患者心脏缺损部位后永久存在，有可能引起组织磨损、过敏、传导阻滞等各种远期并发症，阻碍儿童心脏的正常发育，严重时甚至需要开胸手术取出。四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心主任王云兵教授团队、上海形状记忆合金材料有限公司和中国医学科学院阜外医院潘湘斌教授团队共同研发的全降解室缺封堵器2022年成为全球首个获批上市的全降解室缺封堵器，这是在张兴栋院士指导下利用“全降解＋组织诱导再生”理念在心血管器械研发领域取得的一项重大研究突破。

*《Biomaterials》是Elsevier旗下的生物材料和生物医学领域国际顶尖期刊，涵盖生物材料的设计及生物医学应用，收录了该领域最前沿的优秀论文，属于中科院JCR期刊1区TOP期刊，2022年最新影响因子15.304。

近期，团队在生物材料领域顶级期刊Biomaterials上详细报道了他们在全降解封堵器研究方面的突破性成果。

该文在前言中提到，微创介入全降解封堵器可在完成心脏缺损的修补功能后逐步降解并被人体组织安全吸收，避免传统封堵器永久存留于体内带来的远期并发症风险，让先心病患儿和正常孩子一样健康成长，是微创介入封堵器发展的方向和未来。多年来，全球多家科研机构和企业在此领域不断进行探索，但一直未能取得理想的结果，研发的封堵器样品存在残余分流发生率高、易脱落和降解时间过长等问题。其研发难点在于：

全降解聚合物材料制备的封堵器机械性能远低于金属封堵器，心脏跳动时难以牢固锚定在心脏缺损部位，有脱落滑出风险；
全降解聚合物心脏封堵器一般缺乏形状记忆效应，释放后无法完全恢复初始设计形态，难以紧密贴合复杂的缺损病变部位，易发生残余分流；
现有全降解封堵器诱导组织再生修复能力不足，导致封堵器难以快速被新生组织包裹覆盖，降解时有碎片脱落风险，为此大多数全降解封堵器采用长降解周期设计（2-4年），但其引起的持续慢性炎症反应可能会影响儿童心脏正常发育，远期并发症发生率高。

针对以上问题，研究团队根据人体组织修复周期和心脏缺损处的血流动力学环境，结合可降解材料降解过程中力学性能的动态变化规律，在不外加活性细胞或生长因子的情况下，通过材料自身分子结构、三维微孔结构、降解周期等的精细调控，设计出降解过程中动态力学支撑性能与组织再生修复性能良好匹配的全降解封堵器。在保证先天性心脏缺损封堵成功的同时，封堵器一年后完全降解，无异物残留，心脏缺损部位组织修复完全，避免了传统金属封堵器植入后永久存留于体内有可能带来的远期并发症，最终实现“介入无植入，植入无残留”的健康理念（图1）。

图１．全降解封堵器植入后的功能阶段。在物理封堵阶段（0-3个月），封堵器的主要功能是锚定在缺陷周围组织上，实现良好的即刻封堵，同时可作为引导细胞初始粘附的支架。再生阶段（0-6个月）表现为炎症反应介导的细胞外基质沉积和组织生长。吸收阶段（3-12个月）表现为在新生组织成熟后，全降解封堵器开始降解，并逐渐被周围组织吸收。

该全降解封堵器由框架、阻流膜、成型环、成型线和拉线器五个组件组成（图2）。框架采用具有较高模量和部分形状记忆能力的聚对二氧环己酮（PDO）制备，针对聚合物纤维力学性能较低的问题，通过优化编织结构和热成型处理工艺，获得能够适应心脏缺损部位血流压力且具有良好锚定能力的封堵器框架，体外疲劳实验显示该框架可维持至少3个月的力学支撑性能（图3）。

图2．全降解封堵器的结构及制备

图３．全降解封堵器的疲劳性能。

同时为了弥补聚合物框架形状恢复能力不足的缺陷，独创了单向成型环锁定结构，实现了封堵器两盘面的机械互锁，显著提升了封堵器的形状恢复能力，与现有形状记忆镍钛合金封堵器相当。阻流膜采用多孔聚乳酸材料制备，其多孔性不仅赋予阻流膜柔软的力学性能以便于压握，同时有利于诱导细胞和组织生长，多孔性和适中的分子量可确保阻流膜在12个月左右完成降解。大量动物植入实验表明，该封堵器可在1个月内实现组织覆盖，3个月组织成长成熟，12个月后完全降解吸收（图4）。在长达24个月的随访过程中，心脏封堵完全，无血栓和残余分流发生，心脏功能正常。

图４.全降解封堵器植入犬体内1个月、3个月、6个月、12个月、24个月后的H&E染色切片。

小结：本研究采用PDO聚合物和PLLA聚合物制备了一种完全可降解的VSD封堵器。通过对框架和阻流膜材料的降解速率、力学性能的双重调控，以及独特的结构设计，全降解VSD封堵器克服了可降解聚合物的低模量和弱形状记忆效应导致的适形适应性低、锚定性能差等问题。体外模拟给药和体内植入证明，全降解VSD封堵器可以很容易地通过导管精确输送到心脏缺损部位，表现出良好的组织贴合能力和有效的即刻封堵效果。且植入后，前3个月内力学支撑性能保持基本不变，犬类植入实验表明，封堵器可在12个月后被组织完全吸收，在整个植入期间未发现残余分流和其他并发症，具有良好的安全性和有效性，可促进该全降解VSD封堵器在结构性心脏病治疗中的进一步应用。

以上相关研究成果以A fully degradable transcatheter ventricular septal defect occluder: Towards rapid occlusion and post-regeneration absorption为题目发表在《Biomaterials》学术期刊，王云兵教授和杨立副研究员为共同通讯作者，郭高阳副研究员和胡金鹏为共同第一作者。

刊文原链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121909

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